Jill Valentine pensava ter deixado de ser assombrada pelos acontecimentos da mansão nas Montanhas Arklay, mas quando retorna a Raccoon City, percebe que o pesadelo ainda persiste. A cidade parece estar tomada pelo vírus, e cada vez mais, tudo parece estar completamente fora de controle. Jill passa a agir por conta própria na esperança de reencontrar seu amigo Chris Redfield, que iria se dirigir à Europa para investigar as ações da Umbrella no continente. No entanto, os zumbis que tomam conta da cidade se mostram um empecilho para seu objetivo de encontrar seu velho amigo. Os mortos-vivos, porém, não são nada perto da arma biológica mais perfeita produzida até então: Nemesis. A história se passa no dia anterior aos acontecimentos de Resident Evil 2 e é finalizada um dia depois.
O jogo segue a tradição dos anteriores. Os cenários e o clima tenso e sombrio se mantêm bem semelhantes aos de Resident Evil 2. Apesar da história se passar antes, é notada uma evolução na questão visual, com gráficos mais detalhados, de aspecto mais suave e realista. A jogabilidade se mantém semelhante, mas alguns diferenciais merecem destaque, como por exemplo, o “auto-aiming” (mira automática) – o que ajuda muito evitando o desperdício de munição – e a esquiva especial que o personagem realiza quando é atacado de perto. Outro ponto interessante em Resident Evil 3 são as várias combinações possíveis de tipos de pólvoras encontrados durante o jogo, que produzem diferentes munições para as armas. O que pode aumentar a tensão nos iniciantes é a surpresa de ter que tomar uma decisão em momentos importantes do jogo, principalmente quando Nemesis aparece. As conseqüências de cada escolha são imprevisíveis, o que torna o game diferente caso o jogador queria repetir a dose.